Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

Антитела к циклическому цитруллинированному белку — это белки иммунной системы, которые атакуют изменённые собственные ткани организма. Их обнаруживают в крови при ревматоидном артрите и некоторых других аутоиммунных заболеваниях. Анализ помогает подтвердить диагноз на ранней стадии, когда симптомы ещё неявные, и отличить ревматоидный артрит от других болезней суставов. Чувствительность теста составляет 60–80%, а специфичность — 95–98% для ревматоидного артрита, что делает его одним из ключевых маркеров в ревматологии.

Роль цитруллинирования и механизм образования антител

Циклический цитруллинированный белок — это искусственный белок, который используют в лаборатории для выявления антител. В организме цитруллинирование — естественный процесс: фермент пептидиларгининдеиминаза превращает аминокислоту аргинин в цитруллин. При ревматоидном артрите этот процесс идёт активнее из-за гиперэкспрессии ферментов PADI2 и PADI4, особенно в синовиальной оболочке суставов. Иммунная система начинает воспринимать цитруллинированные белки (фибриноген, виментин, коллаген II типа) как чужеродные. В ответ вырабатываются антитела к циклическому цитруллинированному белку, которые атакуют суставы и другие ткани, запуская хроническое воспаление.

Антитела к циклическому цитруллинированному белку специфичны именно для ревматоидного артрита: их находят у 60–80% пациентов с этим диагнозом. В отличие от ревматоидного фактора, который может повышаться при других заболеваниях (например, хроническом гепатите C, саркоидозе, бактериальном эндокардите), антитела к циклическому цитруллинированному белку редко встречаются при других состояниях. У здоровых людей их обнаруживают менее чем в 1% случаев. Это делает их ценным маркером для ранней диагностики: антитела могут появляться за 5–10 лет до первых клинических симптомов ревматоидного артрита.

Норма антител к циклическому цитруллинированному белку

Референсные значения антител зависят от лаборатории и используемых тест-систем, но в большинстве случаев применяют следующие пороговые значения:

• У взрослых (женщины и мужчины): норма — менее 20 Ед/мл. Значения 20–39 Ед/мл считаются пограничными, выше 40 Ед/мл — положительными. Уровень выше 50 Ед/мл с вероятностью 95% указывает на ревматоидный артрит, а выше 100 Ед/мл — практически всегда подтверждает диагноз.
• У детей: норма также менее 20 Ед/мл. Повышение антител у детей встречается редко и обычно связано с ювенильным идиопатическим артритом. У 5–10% пациентов с ювенильным идиопатическим артритом антитела обнаруживают, чаще при полиартикулярной форме. Уровень обычно не превышает 50 Ед/мл.

Половые различия в норме антител отсутствуют: значения у женщин и мужчин одинаковы. Однако у женщин ревматоидный артрит встречается в 2–3 раза чаще, поэтому анализ им назначают чаще.

Как беременность влияет на уровень антител

У большинства женщин с ревматоидным артритом антитела остаются стабильными или даже снижаются во втором и третьем триместрах из-за физиологической иммуносупрессии. Однако у 10–15% пациенток с ревматоидным артритом во время беременности наблюдается временное повышение антител на 10–20 Ед/мл, что не всегда коррелирует с активностью заболевания.

После родов у 30–50% женщин с ревматоидным артритом уровень антител может повышаться на 20–30%, что часто совпадает с обострением болезни. Если до беременности антитела были отрицательными, а во время или после неё стали положительными, это может указывать на дебют ревматоидного артрита. В таких случаях рекомендуется повторный анализ через 3–6 месяцев после родов.

Как правильно сдавать анализ

Кровь на антитела сдают из вены. Специальной подготовки не требуется, но есть нюансы, которые могут повлиять на результат:

• Анализ можно сдавать в любое время суток, но лучше утром, так как лаборатории обычно работают с утренними пробами. Оптимальное время забора крови — с 8:00 до 11:00.
• Натощак сдавать не обязательно, но рекомендуется избегать жирной пищи за 4–6 часов до забора крови: она может вызвать липемию (помутнение сыворотки), что затрудняет проведение иммуноферментного анализа — основного метода определения антител.
• За 24 часа до анализа исключите алкоголь: он влияет на работу иммунной системы и может исказить результат. Даже однократный приём алкоголя за сутки до анализа способен повысить уровень антител на 5–10 Ед/мл.
• Курение не влияет напрямую на уровень антител, но у курильщиков ревматоидный артрит протекает тяжелее, и антитела могут быть выше на 10–15 Ед/мл. Кроме того, курение увеличивает риск развития ревматоидного артрита в 1,5–2 раза.
• Лекарства, которые могут повлиять на результат:
• Иммуносупрессанты (метотрексат, лефлуномид, циклоспорин) снижают уровень антител на 30–50%. Если пациент принимает эти препараты, результат может быть ложноотрицательным.
• Биологические препараты (инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб, тоцилизумаб) снижают уровень антител на 40–70%. Ритуксимаб может полностью устранить антитела из крови через 3–6 месяцев терапии.
• Глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон) в высоких дозах (>10 мг/сут) могут снижать уровень антител на 20–30%.
• Антибиотики (особенно тетрациклины) и противовирусные препараты (ацикловир, рибавирин) не влияют на результат.
• Нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, диклофенак) также не искажают результат.

Перед анализом обсудите с врачом приём лекарств. Обычно отмену не проводят, но результат интерпретируют с учётом терапии. Если пациент принимает биологические препараты, анализ на антитела может быть неинформативным.

• Острые инфекции (ОРВИ, грипп, ангина) и обострения хронических заболеваний (например, хронический тонзиллит, пиелонефрит) могут временно повысить уровень антител на 10–30 Ед/мл. Если вы болеете ОРВИ или у вас обострение другой болезни, лучше перенести анализ на 2–3 недели после выздоровления.
• Физические нагрузки и стресс не влияют на уровень антител, но могут усилить симптомы ревматоидного артрита, что затруднит интерпретацию результата.

Результат обычно готов через 1–3 рабочих дня, в зависимости от лаборатории. В некоторых клиниках экспресс-тесты позволяют получить результат через 4–6 часов. Если анализ сдаётся в рамках диспансеризации или профилактического осмотра, срок может увеличиваться до 5–7 дней.

Что значит повышенный уровень антител

Значение выше референсного интервала (обычно выше 20 Ед/мл) говорит о вероятности аутоиммунного заболевания. Чем выше уровень, тем выше специфичность для ревматоидного артрита. Вот основные причины повышения, от самых частых к редким:

1. Ревматоидный артрит. У 60–80% пациентов с ревматоидным артритом антитела положительны. Уровень выше 50 Ед/мл с вероятностью 95% указывает на это заболевание. При этом у 30–40% пациентов антитела появляются за 5–10 лет до первых симптомов, что позволяет начать лечение раньше. Высокие титры (>100 Ед/мл) коррелируют с более тяжёлым течением болезни, быстрым прогрессированием эрозий суставов и развитием внесуставных проявлений (ревматоидные узелки, васкулит, интерстициальное поражение лёгких).
2. Другие аутоиммунные заболевания. Антитела могут обнаруживать при:

• Системной красной волчанке — у 5–10% пациентов, уровень обычно 20–40 Ед/мл.
• Синдроме Шегрена — у 5–15% пациентов, уровень 20–50 Ед/мл.
• Псориатическом артрите — у 5–10% пациентов, уровень 20–60 Ед/мл. Чаще антитела обнаруживают при эрозивной форме болезни.
• Системной склеродермии — у 3–5% пациентов, уровень 20–30 Ед/мл. При этих заболеваниях антитела обычно не превышают 50 Ед/мл, а клиническая картина отличается от ревматоидного артрита.

3. Хронические инфекции. Могут вызывать умеренное повышение антител (до 30–40 Ед/мл):

• Туберкулёз — у 5–8% пациентов, особенно при внелёгочных формах (туберкулёзный артрит).
• Хронический вирусный гепатит (B, C) — у 3–7% пациентов, чаще при гепатите C.
• ВИЧ-инфекция — у 2–5% пациентов, особенно на стадии СПИДа.
• Болезнь Лайма (боррелиоз) — у 1–3% пациентов с хронической формой. Обычно повышение антител временное, и уровень нормализуется через 3–6 месяцев после лечения инфекции.

4. Злокачественные опухоли. У 5–10% пациентов с раком лёгких, молочной железы или лимфомами антитела могут быть повышены до 30–50 Ед/мл. Механизм неясен, но предполагают, что опухоли провоцируют аутоиммунные реакции за счёт высвобождения цитруллинированных белков при некрозе клеток. У пациентов с онкологическими заболеваниями повышение антител не всегда связано с ревматоидным артритом, но требует наблюдения ревматолога.
5. Редкие причины. Уровень антител до 50 Ед/мл может встречаться при:
6. Синдроме Фелти (вариант ревматоидного артрита с увеличением селезёнки и нейтропенией).
7. Интерстициальном лёгочном фиброзе — у 5–10% пациентов, особенно при синдроме антисинтетаз.
8. Гранулематозе с полиангиитом (болезнь Вегенера) — у 3–5% пациентов.
9. Реактивных артритах (после кишечных или урогенитальных инфекций) — у 1–2% пациентов.

Если антитела повышены, но нет симптомов ревматоидного артрита, врач может назначить повторный анализ через 3–6 месяцев. У менее 1% здоровых людей антитела обнаруживают в низких титрах (до 20 Ед/мл), и это не требует лечения. Если уровень антител стабильно выше 20 Ед/мл без клинических проявлений, рекомендуется наблюдение у ревматолога с повторным анализом каждые 6–12 месяцев.

Что значит пониженный или нормальный уровень антител

Нормальный уровень антител (ниже 20 Ед/мл) не исключает ревматоидный артрит. У 20–40% пациентов с этим диагнозом антитела не обнаруживают, особенно:

• На ранней стадии болезни (первые 6–12 месяцев от дебюта симптомов).
• При серонегативной форме ревматоидного артрита (15–20% случаев), которая протекает легче, но всё равно приводит к эрозиям суставов.
• У пациентов старше 65 лет, где частота серонегативных форм достигает 30%.
• При моно- или олигоартикулярном поражении (вовлечение 1–2 суставов).

Если клинические симптомы (утренняя скованность суставов более 1 часа, боль, отёк, симметричное поражение мелких суставов) есть, а антитела в норме, врач может назначить дополнительные тесты:

• Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину — обнаруживают у 10–15% пациентов с серонегативным ревматоидным артритом.
• Антитела к цитруллинированному фибриногену — чувствительность 50–60% при серонегативной форме.
• Антикарбамилированные антитела — выявляют у 10–20% пациентов с отрицательным результатом на антитела к циклическому цитруллинированному белку.

Пониженный уровень антител (ниже 5 Ед/мл) не имеет клинического значения. Это просто означает, что иммунная система не вырабатывает эти антитела. Такое бывает у здоровых людей и не требует обследования. Однако если пациент принимает иммуносупрессанты или биологические препараты, низкий уровень может быть следствием лечения.

Единицы измерения и обозначение в бланке

Антитела к циклическому цитруллинированному белку измеряют в единицах на миллилитр (Ед/мл) или единиц действия (U/ml) — это синонимы. В некоторых лабораториях используют индекс позитивности (ИП), где результат интерпретируют как:

• <1,0 — отрицательный,
• 1,0–1,5 — пограничный,
• >1,5 — положительный.

В бланке анализа антитела обозначают как:

• антитела к ЦЦБ (наиболее распространённое обозначение),
• АЦЦП (русскоязычный вариант),
• антитела к циклическому цитруллинированному белку,
• CCP-Ab.

Метод определения — иммуноферментный анализ (ИФА) или электрохемилюминесцентный иммуноанализ (ЭХЛИА). Последний более чувствителен и позволяет определять низкие титры антител (от 5 Ед/мл).

С какими показателями смотрят антитела и почему одного анализа мало

Антитела редко интерпретируют отдельно. Для диагностики ревматоидного артрита их оценивают вместе с другими маркерами:

• Ревматоидный фактор. Его находят у 70–80% пациентов с ревматоидным артритом, но он менее специфичен: повышается при инфекциях (гепатит C, туберкулёз), других аутоиммунных болезнях (системная красная волчанка, синдром Шегрена) и даже у 5–10% здоровых пожилых людей. Сочетание положительных антител и ревматоидного фактора увеличивает вероятность ревматоидного артрита до 98%. Если ревматоидный фактор положителен, а антитела отрицательны, вероятность ревматоидного артрита снижается до 30–40%.
• С-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Эти показатели отражают активность воспаления. При ревматоидном артрите они обычно повышены:
• СРБ >10 мг/л (норма <5 мг/л),
• СОЭ >20 мм/ч (норма до 15 мм/ч у женщин, до 10 мм/ч у мужчин). Однако они неспецифичны: могут расти при любой инфекции, травме или онкологическом заболевании. При серонегативном ревматоидном артрите СРБ и СОЭ могут быть нормальными даже при активном воспалении.
• Антинуклеарные антитела. Их определяют, чтобы исключить другие аутоиммунные заболевания. Антинуклеарные антитела положительны у 95% пациентов с системной красной волчанкой, 70% с синдромом Шегрена и 30% с системной склеродермией. Если антинуклеарные антитела положительны (титр ≥1:160), а антитела отрицательны, ревматоидный артрит маловероятен. Однако у 10–15% пациентов с ревматоидным артритом антинуклеарные антитела также могут быть положительными.
• Антитела к двуспиральной ДНК и антитела к экстрагируемым ядерным антигенам. Их определяют при подозрении на системную красную волчанку или смешанное заболевание соединительной ткани. Если эти антитела положительны, а антитела отрицательны, диагноз ревматоидного артрита исключают.
• Общий анализ крови. При ревматоидном артрите часто выявляют:
• Анемию (гемоглобин <120 г/л у женщин, <130 г/л у мужчин) — у 30–60% пациентов.
• Тромбоцитоз (тромбоциты >400×10⁹/л) — у 20–30% пациентов.
• Лейкоцитоз (лейкоциты >9×10⁹/л) — при активном воспалении. Эти изменения косвенно подтверждают хроническое воспаление, но неспецифичны.
• Рентген суставов. На ранней стадии ревматоидного артрита рентген может быть нормальным, но через 1–2 года появляются характерные изменения:
• Эрозии костей (у 50% пациентов через 2 года болезни).
• Суставная щель сужена (у 30% через 1 год). Если антитела положительны, а рентген нормальный, врач может назначить:
• МРТ суставов — выявляет синовит, отёк костного мозга и ранние эрозии (чувствительность 80–90%).
• УЗИ суставов — определяет утолщение синовиальной оболочки и выпот в суставе (чувствительность 70–80%).
• Антитела к цитруллинированному фибриногену и антитела к модифицированному цитруллинированному виментину. Их определяют при отрицательном результате на антитела, но высокой клинической вероятности ревматоидного артрита. Чувствительность антител к модифицированному цитруллинированному виментину составляет 70–80%, специфичность — 90–95%.

Когда результат — повод срочно обратиться к врачу

Если уровень антител выше 20 Ед/мл, особенно если есть симптомы поражения суставов, визит к ревматологу не стоит откладывать. Вот признаки, при которых нужно обратиться к врачу в ближайшие дни:

• Утренняя скованность суставов, которая длится больше часа (особенно в мелких суставах кистей и стоп).
• Боль, отёк или покраснение в трёх и более суставах одновременно.
• Симметричное поражение суставов (например, обе кисти или оба колена).
• Похудение более 5 кг за 3 месяца без видимой причины.
• Слабость, повышение температуры до 37,5–38°C без признаков инфекции.
• Появление ревматоидных узелков (плотных подкожных образований на разгибательных поверхностях суставов).

Даже если симптомов нет, но антитела выше 50 Ед/мл, стоит проконсультироваться с ревматологом. Высокий уровень антител увеличивает риск развития ревматоидного артрита в будущем:

• При уровне 20–50 Ед/мл риск составляет 30–50% в течение 5 лет.
• При уровне >50 Ед/мл риск возрастает до 70–90%.

Раннее наблюдение и тактика лечения, которую определяет ревматолог, могут предотвратить тяжёлые осложнения: деформацию суставов, инвалидность, поражение внутренних органов.