Антитела к двуспиральной ДНК

Антитела к двуспиральной ДНК — это белки иммунной системы, которые атакуют собственную ДНК организма. Их обнаружение в крови помогает подтвердить диагноз системной красной волчанки (СКВ) и оценить активность болезни. В норме этих антител в крови нет или их очень мало, а повышение часто указывает на аутоиммунный процесс.

Что измеряют и как это работает в организме

Антитела к двуспиральной ДНК — это аутоантитела класса IgG или IgM, которые связываются с двуспиральной ДНК (двойной спиралью ДНК). В здоровом организме иммунная система не вырабатывает антитела против собственных клеток, но при аутоиммунных заболеваниях этот механизм нарушается. ДНК высвобождается из клеток при их разрушении, и антитела к ней образуют иммунные комплексы, которые откладываются в тканях, вызывая воспаление — например, в почках, коже или суставах.

Особенно важны эти антитела при системной красной волчанке: у 60–80% пациентов с активной формой они обнаруживаются в высоких титрах, при этом уровень выше 200 МЕ/мл коррелирует с риском развития волчаночного нефрита в течение 1–2 лет. При других аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит или синдром Шегрена, антитела к двуспиральной ДНК встречаются реже (в 5–15% случаев) и в меньших количествах — обычно не выше 100–150 МЕ/мл. При склеродермии и дерматомиозите антитела к двуспиральной ДНК выявляются менее чем у 5% пациентов и не превышают 50 МЕ/мл.

Нормы антител к двуспиральной ДНК

Нормальные значения антител к двуспиральной ДНК зависят от метода исследования и лаборатории, но в большинстве случаев используются следующие референсные интервалы:

• Взрослые (женщины и мужчины): до 30 МЕ/мл (метод ELISA) или до 7 МЕ/мл (метод иммунофлюоресценции на критидии).
• Дети: до 25 МЕ/мл (ELISA) или до 5 МЕ/мл (иммунофлюоресценция). У новорождённых и детей до 1 года уровень может быть слегка повышен (до 40 МЕ/мл) из-за незрелости иммунной системы, но к 2 годам показатели стабилизируются.
• Пожилые люди (старше 65 лет): норма не отличается от взрослой, но у 5–10% здоровых пожилых может наблюдаться незначительное повышение (до 50 МЕ/мл) без клинических проявлений.

У женщин детородного возраста уровень антител к двуспиральной ДНК может колебаться в пределах нормы в зависимости от фазы менструального цикла: в лютеиновую фазу (после овуляции) он может быть на 10–20% выше, чем в фолликулярную.

Изменения при беременности

Во время беременности уровень антител к двуспиральной ДНК может незначительно повышаться, особенно во втором и третьем триместрах, но обычно не выходит за верхнюю границу нормы (остаётся ниже 50 МЕ/мл). У здоровых беременных женщин это не имеет клинического значения и не требует лечения. Однако у пациенток с системной красной волчанкой беременность может спровоцировать обострение заболевания, и тогда уровень антител резко возрастает (до 200–500 МЕ/мл и выше). В таких случаях необходим ежемесячный контроль анализа, особенно при наличии факторов риска: предшествующего волчаночного нефрита, высоких титров антител в анамнезе или сопутствующего антифосфолипидного синдрома.

Беременность на фоне СКВ требует особого внимания, если:

• Уровень антител к двуспиральной ДНК превышает 100 МЕ/мл в первом триместре.
• Наблюдается снижение комплемента (С3, С4) на 30% и более от исходного уровня.
• Появляются протеинурия (белок в моче более 0,5 г/сутки) или артериальная гипертензия.

В этих случаях риск осложнений (преэклампсия, преждевременные роды, внутриутробная гибель плода) возрастает в 3–5 раз, и требуется коррекция терапии под контролем ревматолога и акушера-гинеколога.

Как правильно сдавать анализ

Анализ на антитела к двуспиральной ДНК сдают утром натощак: после последнего приёма пищи должно пройти 8–12 часов. Пить воду можно, но чай, кофе, соки и тем более алкоголь — нет. За сутки до анализа исключают жирную и жареную пищу, а за 2–3 дня — интенсивные физические нагрузки (бег, силовые тренировки, тяжёлая физическая работа) и стрессы, так как они могут временно повысить уровень антител на 20–40%.

Лекарства могут исказить результат. За 2 недели до анализа отменяют иммуносупрессанты (например, преднизолон в дозе выше 10 мг/сутки, метотрексат, циклофосфамид), биологические препараты (ритуксимаб, адалимумаб, инфликсимаб) и иммуномодуляторы (интерфероны, интерлейкины). Если отмена невозможна (например, при тяжёлой СКВ), об этом обязательно сообщают врачу для корректной интерпретации результата. Антибиотики пенициллинового ряда (амоксициллин, ампициллин) и цефалоспорины могут завышать уровень антител к двуспиральной ДНК на 30–50%, поэтому их приём прекращают за 7–10 дней до анализа. Противовирусные препараты (ацикловир, валацикловир) и антималярийные средства (гидроксихлорохин) влияют меньше, но их приём также фиксируют.

Оральные контрацептивы и гормональные препараты (эстрогены, прогестерон) не отменяют, но о их приёме сообщают врачу, так как они могут слегка повышать уровень антител (на 10–15 МЕ/мл). Курение за 1–2 часа до анализа может завысить результат на 5–10 МЕ/мл, а недавно перенесённая инфекция (ОРВИ, ангина, герпес) — исказить его на 2–4 недели. Если человек болел в последние 3–4 недели, анализ лучше отложить или интерпретировать с осторожностью. Результат готов через 1–3 рабочих дня, в зависимости от лаборатории. При срочном исследовании срок сокращается до 4–6 часов.

Что исказит результат

• Недавние инфекции (ОРВИ, герпес, бактериальные инфекции, включая ангину и синусит) — повышают уровень антител к двуспиральной ДНК в 1,5–3 раза на 2–4 недели. После перенесённого COVID-19 уровень может оставаться повышенным до 6–8 недель.
• Приём иммуномодуляторов (интерфероны альфа и бета, вакцины, в том числе против гриппа и COVID-19) — может как повысить, так и понизить уровень антител. Вакцинация за 1–2 месяца до анализа способна завысить результат на 20–50 МЕ/мл.
• Лучевая терапия или химиотерапия (особенно препараты платины, циклофосфамид) — снижают уровень антител к двуспиральной ДНК на 30–50% из-за подавления иммунитета. Эффект сохраняется до 3 месяцев после окончания лечения.
• Беременность — у здоровых женщин уровень может повышаться до 40–50 МЕ/мл, но не выходит за верхнюю границу нормы. У пациенток с СКВ повышение может быть значительным (до 300–500 МЕ/мл).
• Гемодиализ — ложноположительное повышение антител к двуспиральной ДНК наблюдается у 10–15% пациентов из-за высвобождения ДНК из разрушенных клеток крови. Рекомендуется сдавать анализ не ранее чем через 48 часов после процедуры.
• Переливание крови или плазмы — может временно завысить результат на 1–2 недели.
• Забор крови из катетера или фистулы — искажает результат из-за гемолиза или контаминации. Кровь берут только из периферической вены.

В каких единицах измеряют и как обозначают в бланке

Антитела к двуспиральной ДНК измеряют в международных единицах на миллилитр (МЕ/мл) или в единицах иммунофлюоресценции (титр). В бланке анализа результат может быть обозначен следующими способами:

• Антитела к двуспиральной ДНК (наиболее распространённое обозначение).
• Антитела к нативной ДНК.
• Антитела к двуспиральной ДНК.
• Антитела к ДНК (сокращение от "антитела").
• Титр антител к ДНК (при использовании метода иммунофлюоресценции на критидии).

Методы исследования:

1. ИФА (ELISA) — наиболее доступный и распространённый метод. Норма: до 30–50 МЕ/мл (в зависимости от лаборатории). Чувствительность — 80–90%, специфичность — 95–98%.
2. Иммунофлюоресценция на критидии — "золотой стандарт" для диагностики СКВ. Норма: отрицательный результат или титр менее 1:10. Чувствительность — 50–70%, специфичность — 99%.
3. Радиоиммунный анализ (РИА) — используется редко из-за сложности. Норма: до 7 МЕ/мл.
4. Мультиплексный анализ (Luminex) — позволяет одновременно определять несколько аутоантител. Норма: до 20 МЕ/мл.

При расхождении результатов разных методов предпочтение отдают иммунофлюоресценции на критидии, так как она наиболее специфична для СКВ.

Что значит повышенный уровень антител к двуспиральной ДНК

Повышение антител к двуспиральной ДНК выше 100 МЕ/мл (ELISA) или титра 1:10 и выше — повод для углублённого обследования. Чем выше значение, тем вероятнее системная красная волчанка или её обострение. При СКВ уровень антител часто превышает 200–300 МЕ/мл, а в тяжёлых случаях — 1000 МЕ/мл и выше. У пациентов с волчаночным нефритом титр антител к двуспиральной ДНК коррелирует с активностью заболевания: при уровне выше 500 МЕ/мл риск прогрессирования почечной недостаточности в течение года составляет 40–60%.

Основные причины повышения (от частых к редким)

1. Системная красная волчанка (СКВ) — у 60–80% пациентов с активной формой антитела к двуспиральной ДНК повышены. При ремиссии уровень может снижаться, но редко до нуля. Критерии высокой активности СКВ:
2. Антитела к двуспиральной ДНК > 200 МЕ/мл + снижение комплемента С3 или С4 на 30% и более.
3. Антитела к двуспиральной ДНК > 500 МЕ/мл + протеинурия > 0,5 г/сутки.
4. Быстрое нарастание уровня антител (более чем на 50% за 2–4 недели).

У 10–20% пациентов с СКВ антитела к двуспиральной ДНК остаются отрицательными на протяжении всей болезни — в таких случаях диагноз ставят по другим маркерам (антитела к Sm, ANA, клиническим симптомам).

1. Другие аутоиммунные заболевания:
2. Ревматоидный артрит — антитела к двуспиральной ДНК повышены у 5–10% пациентов, обычно не выше 100–150 МЕ/мл. Чаще встречаются при серопозитивной форме с высоким уровнем ревматоидного фактора.
3. Синдром Шегрена — у 5–15% пациентов, уровень редко превышает 100 МЕ/мл.
4. Склеродермия — у 3–5% пациентов, обычно не выше 50 МЕ/мл.
5. Смешанное заболевание соединительной ткани — у 20–30% пациентов, уровень до 200 МЕ/мл.
6. Лекарственная волчанка — вызвана приёмом препаратов:

• Гидралазин (для лечения гипертонии) — у 5–10% пациентов после 6–12 месяцев приёма.
• Прокаинамид (антиаритмическое средство) — у 20–30% пациентов через 3–6 месяцев.
• Изониазид (противотуберкулёзный препарат) — у 1–5% пациентов.
• Миноциклин (антибиотик) — редко, но описаны случаи. После отмены лекарства уровень антител постепенно снижается в течение 3–6 месяцев.

1. Хронические инфекции:
2. Вирусные гепатиты (В, С) — умеренное повышение (до 150 МЕ/мл) у 5–10% пациентов, особенно при активном воспалении.
3. ВИЧ — у 3–7% пациентов, уровень до 100 МЕ/мл.
4. Туберкулёз — у 2–5% пациентов, особенно при милиарной форме.
5. Инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейна-Барр) — временное повышение до 200 МЕ/мл на 2–4 недели.
6. Цитомегаловирусная инфекция — редко, уровень до 100 МЕ/мл.
7. Злокачественные опухоли:
8. Лимфомы (особенно лимфома Ходжкина) — у 10–15% пациентов, уровень до 300 МЕ/мл.
9. Лейкозы (хронический лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз) — у 5–10% пациентов.
10. Солидные опухоли (рак молочной железы, лёгких, толстой кишки) — редко, уровень до 100 МЕ/мл.
11. Редкие генетические синдромы:
12. Синдром Акарди-Гутьера — аутоиммунное заболевание с неврологическими проявлениями. Уровень антител к двуспиральной ДНК может достигать 500 МЕ/мл.
13. Синдром Ди Джорджи — иммунодефицит с аутоиммунными проявлениями.
14. Синдром Швахмана-Даймонда — редкое наследственное заболевание с панкреатической недостаточностью и иммунными нарушениями.

Если антитела к двуспиральной ДНК повышены впервые, анализ пересдают через 2–4 недели, чтобы исключить временные причины (инфекции, стресс, приём лекарств). При стойком повышении проводят дополнительные исследования:

• Общий анализ крови (лейкопения, тромбоцитопения, анемия характерны для СКВ).
• С-реактивный белок (СРБ) — при СКВ часто нормальный, но повышен при сопутствующих инфекциях.
• Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — обычно повышена при активной СКВ.
• Антитела к Sm-антигену — специфичны для СКВ (встречаются у 20–30% пациентов).
• Антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт — для исключения антифосфолипидного синдрома.
• Комплемент (С3, С4) — снижение указывает на активное образование иммунных комплексов.
• Креатинин, мочевина, анализ мочи (белок, эритроциты, цилиндры) — для оценки функции почек.
• Биопсия почки — при подозрении на волчаночный нефрит (показана при протеинурии > 0,5 г/сутки или повышении креатинина).

Что значит пониженный или нормальный уровень

Нормальный уровень антител к двуспиральной ДНК — до 30–50 МЕ/мл (ELISA) или отрицательный результат. У здоровых людей антитела к двуспиральной ДНК отсутствуют или определяются в следовых количествах (менее 10 МЕ/мл). Пониженный уровень (ниже 10 МЕ/мл) не имеет клинического значения, но может наблюдаться:

• При врождённых или приобретённых иммунодефицитах (агаммаглобулинемия, ВИЧ-инфекция в стадии СПИДа).
• После курса иммуносупрессивной терапии (например, после трансплантации органов или при лечении тяжёлой СКВ).
• При длительном приёме глюкокортикоидов (преднизолон в дозе выше 20 мг/сутки более 3 месяцев).
• После химиотерапии или лучевой терапии (эффект сохраняется до 6 месяцев).

Нормальный результат не исключает аутоиммунное заболевание: у 20–40% пациентов с СКВ антитела к двуспиральной ДНК могут быть в пределах нормы, особенно в период ремиссии или при серонегативной форме болезни. В таких случаях диагноз ставят по совокупности клинических симптомов и других лабораторных маркеров:

• Положительные антитела к Sm или ANA.
• Клинические проявления: фоточувствительность, артрит, серозит, неврологические нарушения.
• Гистологические признаки (например, при биопсии кожи или почек).

С какими показателями смотрят вместе и почему

Антитела к двуспиральной ДНК редко интерпретируют изолированно. Для диагностики аутоиммунных заболеваний их оценивают вместе с другими маркерами:

• Антинуклеарные антитела (ANA) — если ANA отрицательны, а антитела к двуспиральной ДНК повышены, это может указывать на неспецифическую реакцию или ошибку анализа. При СКВ ANA почти всегда положительны (в титре 1:80 и выше). Однако у 5–10% здоровых людей ANA могут быть положительными в низких титрах (1:40–1:80), поэтому изолированное повышение ANA без клинических симптомов не имеет диагностического значения.
• Антитела к Sm-антигену — специфичны для СКВ, встречаются у 20–30% пациентов. Их наличие вместе с антителами к двуспиральной ДНК почти наверняка подтверждает диагноз. Уровень антител к Sm не коррелирует с активностью болезни и не меняется на фоне лечения.
• Антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт — указывают на антифосфолипидный синдром, который часто сопутствует СКВ (у 30–50% пациентов). Эти антитела ассоциированы с риском тромбозов, невынашивания беременности и поражения клапанов сердца.
• С-реактивный белок (СРБ) и СОЭ — отражают активность воспаления. При СКВ СРБ может быть нормальным даже при высокой активности болезни, так как воспаление опосредовано иммунными комплексами, а не бактериальной инфекцией. СОЭ, напротив, обычно повышена (более 20 мм/ч) и коррелирует с активностью СКВ.
• Комплемент (С3, С4) — его снижение вместе с повышением антител к двуспиральной ДНК указывает на активное образование иммунных комплексов и высокую активность болезни. Нормальные значения комплемента не исключают СКВ, но делают диагноз менее вероятным. Уровень С3 ниже 0,8 г/л и С4 ниже 0,1 г/л ассоциированы с высоким риском волчаночного нефрита.
• Креатинин, мочевина, анализ мочи — оценивают функцию почек. При волчаночном нефрите наблюдаются:
• Протеинурия > 0,5 г/сутки.
• Гематурия (эритроциты в моче).
• Цилиндрурия (гиалиновые или зернистые цилиндры).
• Повышение креатинина и мочевины при прогрессировании почечной недостаточности.
• Антитела к Ro/SS-A и La/SS-B — характерны для синдрома Шегрена (у 60–70% пациентов) и подострых кожных форм СКВ. У беременных с этими антителами повышен риск неонатальной волчанки и врождённой блокады сердца у плода.
• Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) — исключают васкулиты (гранулематоз с полиангиитом, микроскопический полиангиит), при которых антитела к двуспиральной ДНК обычно отрицательны.
• Ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) — для дифференциальной диагностики с ревматоидным артритом. При СКВ РФ может быть положительным у 20–30% пациентов, но АЦЦП обычно отрицательны.

Когда результат — повод срочно обратиться к врачу

К врачу нужно записаться в течение 1–2 дней, если:

• Уровень антител к двуспиральной ДНК выше 100 МЕ/мл (ELISA) или положительный результат в титре 1:10 и выше, особенно если есть симптомы аутоиммунного заболевания: сыпь на лице (в форме бабочки), фоточувствительность, боли в суставах (артрит более 2 суставов), повышенная утомляемость, язвы во рту или носу, выпадение волос, лихорадка неясного генеза.
• Результат выше 200 МЕ/мл, даже при отсутствии симптомов — это требует углублённого обследования, так как у 30–50% таких пациентов в течение года развивается СКВ.
• Есть изменения в анализах мочи (белок > 0,3 г/л, эритроциты > 5 в поле зрения, цилиндры) или повышен креатинин (> 100 мкмоль/л у женщин, > 115 мкмоль/л у мужчин) — возможен волчаночный нефрит, который требует немедленного лечения для предотвращения почечной недостаточности.
• На фоне повышенных антител к двуспиральной ДНК появились новые симптомы:
• Отёки ног, лица или асцит (скопление жидкости в животе).
• Повышение артериального давления (> 140/90 мм рт. ст.).
• Одышка или боли в груди (возможен плеврит или перикардит).
• Неврологические нарушения: головные боли, судороги, нарушения зрения, психозы, депрессия.
• Тромбозы (инфаркт, инсульт, тромбоэмболия лёгочной артерии) — особенно при сопутствующем антифосфолипидном синдроме.

В этих случаях откладывать визит нельзя: раннее начало лечения при СКВ позволяет предотвратить тяжёлые осложнения, такие как почечная недостаточность, поражение центральной нервной системы или сердечно-сосудистые катастрофы. При высокой активности болезни (антитела к двуспиральной ДНК > 500 МЕ/мл + снижение комплемента) может потребоваться госпитализация для проведения пульс-терапии глюкокортикоидами или цитостатиками.