Волчаночный антикоагулянт

Волчаночный антикоагулянт (LA) — это не отдельное вещество, а группа аутоантител, которые мешают работе белков, отвечающих за свертывание крови. В норме их быть не должно. Если они появляются, кровь сворачивается медленнее in vitro, но in vivo риск тромбозов, наоборот, растет. Чаще всего LA находят при системной красной волчанке, но он встречается и при других аутоиммунных болезнях, инфекциях или даже без явной причины. У 1–2% здоровых женщин репродуктивного возраста LA выявляют транзиторно, без клинических последствий.

Что измеряют и как это работает в организме

LA — это антитела класса IgG или IgM, которые связываются с фосфолипидами и белками системы свертывания: протромбином, бета-2-гликопротеином I, аннексином V. Они блокируют взаимодействие этих белков с фосфолипидными мембранами клеток, что замедляет образование тромбов в пробирке. Однако в организме эти антитела, наоборот, активируют тромбоциты и эндотелий сосудов, повышая риск тромбозов вен и артерий. Механизм включает усиление экспрессии тканевого фактора на моноцитах и эндотелиальных клетках, а также подавление активности протеина C и аннексина V.

Сам по себе LA не вызывает кровотечений, но его наличие — маркер антифосфолипидного синдрома (АФС), при котором тромбы могут образовываться в любых сосудах: от глубоких вен ног до сосудов плаценты или мозга. У 30–40% пациентов с системной красной волчанкой находят LA, но он бывает и у здоровых людей — примерно у 1–5% населения. При АФС риск тромбозов возрастает в 5–10 раз, а у беременных — риск потери плода увеличивается до 80% при отсутствии лечения.

Нормы Волчаночного антикоагулянта

В норме LA должен отсутствовать у всех возрастных групп. Однако референсные значения могут варьироваться в зависимости от лаборатории и используемых методов. Обычно результат интерпретируют как:

• Отрицательный — LA не обнаружен (норма).
• Слабоположительный — индекс LA 1.2–1.5 (пограничное значение, требует повторного анализа).
• Положительный — индекс LA >1.5 (указывает на наличие LA).

У детей до 18 лет нормативы те же, что и у взрослых. У женщин репродуктивного возраста транзиторное повышение LA встречается чаще (до 2–3%), чем у мужчин (менее 1%). У беременных женщин LA может появляться временно, но стойкое его наличие требует обследования на АФС.

Волчаночный антикоагулянт при беременности

Во время беременности уровень LA может изменяться. У 1–3% здоровых беременных женщин LA выявляют транзиторно, особенно в первом триместре, но он исчезает к 20–24 неделе. Однако стойкое наличие LA (подтвержденное дважды с интервалом в 12 недель) ассоциировано с высоким риском осложнений:

• Выкидыши после 10 недель беременности (риск увеличивается в 3–5 раз).
• Преэклампсия (риск возрастает в 9–10 раз).
• Задержка внутриутробного развития плода (встречается у 30–40% женщин с АФС).
• Преждевременные роды (до 34 недель — у 20–30% пациенток с АФС).
• Тромбозы плацентарных сосудов (встречаются у 15–20% женщин с АФС).

При обнаружении LA во время беременности обязательно проводят повторный анализ через 12 недель. Если результат снова положительный, назначают профилактическую терапию низкомолекулярными гепаринами (например, эноксапарином) и аспирином в низких дозах. Дозу и длительность подбирает врач. Это снижает риск осложнений на 50–70%.

Как правильно сдавать анализ

Кровь берут из вены, обычно утром. Натощак сдавать не обязательно, но рекомендуют избегать жирной пищи за 8–12 часов до анализа — она может вызвать хилез крови и исказить результат. За 24 часа до сдачи исключают алкоголь и тяжелые физические нагрузки. Анализ не делают во время острых инфекций или обострения хронических болезней — результат может быть ложноположительным. Оптимальный срок после перенесенной инфекции — 4–6 недель.

Лекарства, которые мешают анализу и сроки их отмены:

• Гепарин (в том числе низкомолекулярный) — искажает результат в течение 24–48 часов после введения. Анализ проводят не ранее чем через 48 часов после последней инъекции.
• Варфарин и другие антагонисты витамина K — отменяют за 7–10 дней до анализа, если это возможно. При невозможности отмены результат интерпретируют с осторожностью.
• Прямые оральные антикоагулянты (ривароксабан, апиксабан, дабигатран) — влияют на результат, их отменяют за 2–3 дня. При невозможности отмены используют специальные корректирующие алгоритмы или проводят анализ на фоне приема препарата с пометкой в бланке.
• Гормональные контрацептивы и заместительная терапия эстрогенами — могут повышать уровень LA на 20–30%, но их не отменяют перед анализом. Результат интерпретируют с учетом приема препаратов.
• Кортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон) — снижают уровень LA на 40–60%, но их не отменяют специально. При интерпретации учитывают дозу и длительность приема.
• Иммуносупрессанты (азатиоприн, метотрексат) — могут снижать уровень LA, но их не отменяют.
• Антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) — не влияют на результат, но при острых инфекциях анализ лучше отложить.

Курение и кофе не влияют на результат, но лучше воздержаться от них за 2–3 часа до забора крови. Забор крови проводят в пробирку с цитратом натрия (3,2% раствор в соотношении 1:9). После центрифугирования плазму замораживают при -20°C, если анализ не проводят сразу.

Результат готов через 1–3 рабочих дня, в зависимости от лаборатории. При положительном результате анализ повторяют через 12 недель для подтверждения стойкости LA. Если LA выявлен впервые, но нет клинических проявлений, повторный анализ можно провести через 3–6 месяцев.

Факторы, которые могут сбить результат:

• Хилез крови (повышенный уровень триглицеридов >3,4 ммоль/л) — приводит к ложноположительному результату.
• Гемолиз (разрушение эритроцитов) — может давать ложноотрицательный результат.
• Неправильное соотношение крови и антикоагулянта в пробирке (должно быть 9:1).
• Забор крови из катетера или через гепаринизированную иглу — искажает результат.
• Длительное хранение плазмы при комнатной температуре (>4 часов) — снижает активность LA.

Что значит повышенный уровень LA

В норме LA должен отсутствовать. Если анализ положительный, это не всегда значит болезнь — примерно у 10–15% здоровых людей LA находят временно, например, после вирусной инфекции. Но если LA сохраняется при повторном анализе через 12 недель, это повод для обследования на антифосфолипидный синдром или другие аутоиммунные заболевания.

Причины повышенного LA, от самых частых к редким:

1. Антифосфолипидный синдром (АФС) — основная причина стойкого LA. У 80% пациентов с АФС находят LA, часто вместе с антителами к кардиолипину или бета-2-гликопротеину I. АФС повышает риск тромбозов в 5–10 раз, а у беременных — риск выкидышей и преэклампсии. При АФС LA чаще всего относится к классу IgG, реже — IgM. Титр антител обычно высокий (индекс LA >2.0).
2. Системная красная волчанка (СКВ) — у 30–40% пациентов с СКВ находят LA. Он ассоциирован с более тяжелым течением болезни: у таких пациентов чаще развиваются люпус-нефрит (в 50–60% случаев), неврологические осложнения (в 30–40%), тромбозы (в 20–30%). При СКВ LA часто сочетается с другими аутоантителами (анти-dsDNA, анти-Sm).
3. Другие аутоиммунные заболевания:
4. Ревматоидный артрит — LA находят у 5–10% пациентов, чаще при серопозитивной форме.
5. Синдром Шегрена — LA выявляют у 10–15% пациентов, но он редко приводит к тромбозам.
6. Системная склеродермия — LA находят у 5–8% пациентов, обычно при ограниченной форме болезни.
7. Антисинтетазный синдром — LA встречается у 10–20% пациентов, но не является диагностическим критерием.
8. Инфекции:
9. ВИЧ — LA находят у 20–30% пациентов, особенно при низком уровне CD4 (<200 клеток/мкл). Обычно исчезает на фоне антиретровирусной терапии.
10. Гепатит C — LA выявляют у 10–15% пациентов, чаще при криоглобулинемии.
11. Туберкулез — LA находят у 5–10% пациентов, обычно при диссеминированной форме.
12. Сифилис — LA может быть ложноположительным при нетрепонемных тестах (VDRL, RPR), но исчезает после лечения.
13. COVID-19 — LA находят у 20–30% госпитализированных пациентов, особенно при тяжелом течении. У большинства он исчезает через 3–6 месяцев.
14. Злокачественные опухоли:
15. Лимфомы (особенно неходжкинские) — LA находят у 10–20% пациентов, чаще при агрессивных формах.
16. Рак легкого (мелкоклеточный) — LA выявляют у 5–10% пациентов.
17. Рак молочной железы — LA находят у 3–5% пациенток, обычно при метастатическом поражении.
18. Лекарства:

• Хлорпромазин (нейролептик) — вызывает LA у 10–15% пациентов, принимающих препарат более 6 месяцев.
• Прокаинамид (антиаритмик) — LA развивается у 20–30% пациентов через 6–12 месяцев приема.
• Хинидин (антиаритмик) — LA выявляют у 5–10% пациентов.
• Гидралазин (антигипертензивный препарат) — LA развивается у 5–8% пациентов при длительном приеме. После отмены препарата LA обычно исчезает через 3–6 месяцев.

1. Врожденные дефициты белков свертывания:
2. Дефицит протеина C или S — LA находят у 2–5% пациентов, что усиливает склонность к тромбозам.
3. Мутация фактора V Лейден — LA выявляют у 3–7% пациентов с этой мутацией, что повышает риск тромбозов в 2–3 раза.

Если LA положительный, анализ повторяют через 12 недель. Если он снова положительный — проводят углубленное обследование:

• Определение антител к кардиолипину (IgG и IgM) — норма: <10 GPL/MPL.
• Определение антител к бета-2-гликопротеину I (IgG и IgM) — норма: <20 Ед/мл.
• Поиск тромбозов в анамнезе (УЗИ вен нижних конечностей, КТ-ангиография легких, МРТ головного мозга).
• Оценка риска осложнений (консультация ревматолога, гематолога, акушера-гинеколога).

Что значит пониженный уровень LA

LA — это антитела, которых в норме быть не должно. Поэтому «пониженный» уровень не имеет клинического смысла. Если анализ отрицательный, это норма. Ложноотрицательный результат может быть при:

• Приеме гепарина (искажает результат в течение 48 часов после введения).
• Приеме варфарина (искажает результат в течение 7–10 дней после отмены).
• Гемолизе или хилезе крови.
• Неправильном хранении или транспортировке образца.

В остальных случаях отрицательный LA — достоверный показатель отсутствия антител.

В каких единицах измеряют Волчаночный антикоагулянт и как его обозначают в бланке

LA измеряют в условных единицах, так как это качественный показатель. В бланке анализа его обозначают как:

• LA (Lupus Anticoagulant).
• ВА (Волчаночный антикоагулянт).
• dRVVT (разбавленный яд гадюки Рассела) — один из методов определения LA.
• SCT (Silica Clotting Time) — еще один метод определения LA.

Результат может быть представлен в виде:

• Отрицательный (LA не обнаружен).
• Слабоположительный (индекс LA 1.2–1.5).
• Положительный (индекс LA >1.5).

Индекс LA рассчитывают как отношение времени свертывания пациента к времени свертывания нормальной плазмы. Например:

• Время свертывания пациента: 50 секунд.
• Время свертывания нормальной плазмы: 35 секунд.
• Индекс LA = 50 / 35 ≈ 1.43 (слабоположительный).

В некоторых лабораториях результат выражают в секундах (удлинение времени свертывания) или в процентах ингибирования.

С какими анализами смотрят LA и почему одного недостаточно

LA редко оценивают отдельно. Обычно его проверяют вместе с другими маркерами антифосфолипидного синдрома и нарушений свертывания:

1. Антитела к кардиолипину (aCL):
2. IgG и IgM.
3. Норма: <10 GPL/MPL (единицы ГПЛ/МПЛ).
4. У 60–80% пациентов с АФС находят повышенные aCL.
5. Если LA положительный, а aCL отрицательные, это не исключает АФС, но требует подтверждения через 12 недель.
6. Антитела к бета-2-гликопротеину I (aβ2GPI):
7. IgG и IgM.
8. Норма: <20 Ед/мл.
9. Более специфичный маркер АФС, чем aCL.
10. Находят у 50–70% пациентов с АФС.
11. Общий анализ крови:
12. Тромбоцитопения (снижение тромбоцитов <100×10⁹/л) — встречается у 20–30% пациентов с АФС.
13. Удлинение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) — частый, но не обязательный признак LA. Норма АЧТВ: 25–35 секунд.
14. Коагулограмма:
15. Протромбиновое время (ПВ) — обычно в норме (11–15 секунд).
16. Тромбиновое время (ТВ) — в норме (14–21 секунда).
17. Фибриноген — в норме (2–4 г/л).
18. Гомоцистеин:
19. Норма: 5–15 мкмоль/л.
20. Повышен у 30–40% пациентов с АФС, что дополнительно увеличивает риск тромбозов.
21. Генетические тесты:
22. Мутация фактора V Лейден (G1691A) — находят у 20–30% пациентов с АФС и тромбозами.
23. Мутация гена протромбина G20210A — выявляют у 5–10% пациентов с АФС.
24. Дефицит протеина C или S — встречается у 2–5% пациентов с АФС.
25. Дополнительные маркеры:
26. Антитромбин III — норма: 80–120%. Снижен у 5–10% пациентов с АФС.
27. D-димер — повышен при острых тромбозах (норма: <0.5 мкг/мл).

Диагноз АФС ставят по Сиднейским критериям (2006 год), если есть хотя бы один клинический критерий (тромбоз или осложнения беременности) и один лабораторный (стойкий LA или антитела к кардиолипину/бета-2-гликопротеину I). Поэтому LA всегда оценивают в комплексе с другими анализами и историей болезни.

Когда результат — повод не откладывать визит к врачу

К врачу нужно обратиться сразу, если:

• LA положительный при повторном анализе через 12 недель, даже если нет симптомов. Это может быть ранним признаком АФС или другой аутоиммунной болезни. Врач назначит дополнительные тесты (антитела к кардиолипину, бета-2-гликопротеину I) и оценит риск тромбозов.
• Есть тромбозы в анамнезе (инсульт, инфаркт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), особенно в молодом возрасте (до 50 лет). У таких пациентов риск повторных тромбозов при наличии LA составляет 30–50% в течение 5 лет.
• Были осложнения беременности:
• Три и более выкидыша до 10 недель беременности.
• Один и более выкидыш после 10 недель.
• Преждевременные роды до 34 недель из-за преэклампсии или плацентарной недостаточности.
• Внутриутробная гибель плода после 10 недель. В этих случаях риск повторных осложнений при наличии LA достигает 70–80%.
• Есть другие симптомы аутоиммунного заболевания:
• Сыпь на лице в виде бабочки (характерна для СКВ).
• Боли в суставах, артриты.
• Язвы во рту или на слизистой носа.
• Выпадение волос (алопеция).
• Повышенная утомляемость, лихорадка неясного генеза.
• Феномен Рейно (побеление пальцев на холоде).
• Анализ положительный на фоне приема лекарств, которые могут вызывать LA (например, прокаинамид, хлорпромазин). Врач решит, нужно ли отменять препарат или искать другую причину. Например, при приеме прокаинамида LA исчезает через 3–6 месяцев после отмены.

Если LA положительный однократно, но нет симптомов, врач может рекомендовать наблюдение и повторный анализ через 3–6 месяцев. Но если есть хоть один из перечисленных признаков — ждать не стоит. Ранняя диагностика АФС позволяет начать профилактику тромбозов (антикоагулянты, аспирин) и предотвратить тяжелые осложнения.