Свободный кортизол, суточная моча

Свободный кортизол в суточной моче отражает количество активного гормона, который выделился из организма за 24 часа. В отличие от кортизола в крови, этот показатель не зависит от времени суток и колебаний уровня белков, связывающих гормон. Он напрямую связан с работой надпочечников — желез, которые вырабатывают кортизол в ответ на стресс, воспаление или физическую нагрузку. Избыток или недостаток кортизола влияет на обмен веществ, иммунитет, давление, настроение и состояние костной ткани. Кортизол регулирует углеводный, жировой и белковый обмен, участвует в реакции на стресс, поддерживает артериальное давление и подавляет воспалительные процессы.

Как кортизол работает в организме и что измеряет анализ

Кортизол — стероидный гормон, который синтезируется в пучковой зоне коры надпочечников из холестерина под действием фермента 11β-гидроксилазы. В крови большая его часть связана с белками: кортизол-связывающим глобулином (транскортином, около 80–90%) и альбумином (5–10%). Только 5–10% кортизола остаётся свободным, биологически активным. Именно эта свободная фракция фильтруется клубочками почек и выводится с мочой. Анализ суточной мочи на свободный кортизол измеряет суммарное количество гормона, которое прошло через почки за сутки, без учёта суточных ритмов и колебаний белков крови. Период полувыведения кортизола из крови составляет 60–90 минут, а в моче он стабилен до 48 часов при правильном хранении.

Выработка кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью по принципу отрицательной обратной связи. Гипоталамус выделяет кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ, кортиколиберин), который стимулирует переднюю долю гипофиза на секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ заставляет надпочечники синтезировать кортизол. Пик секреции АКТГ приходится на 6–8 часов утра, что обуславливает суточный ритм кортизола с максимумом в 7–9 часов и минимумом в 23–3 часа. Когда уровень кортизола в крови растёт, он подавляет выработку КРГ и АКТГ, замыкая регуляторную петлю. Нарушение этого механизма приводит к гиперкортицизму или гипокортицизму.

Нормальные значения свободного кортизола в суточной моче

Нормальные значения зависят от возраста, пола и метода определения. В большинстве лабораторий используют иммуноферментный анализ (ИФА) или жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Последний метод точнее, так как исключает перекрёстные реакции с другими стероидами.

• Взрослые (18–60 лет):
• Мужчины: 55–400 нмоль/сут (20–145 мкг/сут)
• Женщины: 45–380 нмоль/сут (16–137 мкг/сут)
• В постменопаузе нормы у женщин приближаются к мужским: 50–400 нмоль/сут.
• Дети и подростки:
• 1–5 лет: 5–75 нмоль/сут (2–27 мкг/сут)
• 6–10 лет: 10–120 нмоль/сут (4–44 мкг/сут)
• 11–14 лет: 20–180 нмоль/сут (7–65 мкг/сут)
• 15–17 лет: 30–250 нмоль/сут (11–90 мкг/сут)
• Беременные:
• Первый триместр: 50–300 нмоль/сут (18–109 мкг/сут)
• Второй триместр: 100–500 нмоль/сут (36–181 мкг/сут)
• Третий триместр: 200–800 нмоль/сут (72–290 мкг/сут) Повышение обусловлено ростом уровня кортизол-связывающего глобулина и плацентарного КРГ. После родов показатели возвращаются к норме через 4–6 недель.

Как правильно собирать суточную мочу на кортизол

Анализ требует сбора всей мочи за 24 часа в специальный контейнер объёмом 2–3 литра с консервантом (обычно борная кислота). Начинают сбор утром, после первого мочеиспускания — эту порцию не сохраняют, так как она относится к предыдущим суткам. Все последующие порции, включая утреннюю на следующий день, сливают в один контейнер. Последнюю порцию собирают точно через 24 часа после начала. Хранят мочу в прохладном месте, обычно в холодильнике при температуре +2…+8°C. Замораживание недопустимо, так как разрушает гормон.

За сутки до сбора и во время него избегают физических и эмоциональных нагрузок, так как они повышают кортизол на 50–100% и более. Интенсивные тренировки (бег, тяжёлая атлетика, кроссфит) могут увеличить показатель в 2–3 раза. Стрессовые ситуации (экзамены, конфликты) повышают кортизол на 30–80%. Недосып (менее 6 часов за ночь) увеличивает гормон на 30–50%.

На результат влияют лекарства и добавки. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон) искусственно повышают кортизол в моче в 2–10 раз. Их приём прекращают за 48–72 часа до сбора, если это возможно по медицинским показаниям. Минералокортикоиды (флудрокортизон) и анаболические стероиды (нандролон, станозолол) тоже искажают результат. Эстрогены, в том числе в составе оральных контрацептивов (этинилэстрадиол, левоноргестрел), увеличивают уровень кортизол-связывающего глобулина, что может занижать свободный кортизол в моче на 20–40%. Их отменяют за 4 недели до анализа, если это безопасно для пациента.

Алкоголь за 24 часа до и во время сбора повышает кортизол на 30–50%, особенно крепкие напитки (водка, виски). Кофеин (кофе, энергетики) и никотин стимулируют выработку гормона, увеличивая его на 10–20%. Нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, диклофенак) могут повышать кортизол на 15–30%. Диуретики (фуросемид, гидрохлоротиазид) искажают результат за счёт изменения объёма мочи. Антидепрессанты (флуоксетин, сертралин) и антипсихотики (кветиапин) влияют на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и могут как повышать, так и понижать кортизол.

Сбор мочи на фоне острых инфекций (грипп, ОРВИ, пневмония), травм или операций искажает результат, так как кортизол повышается в ответ на воспаление. Если человек болен, анализ лучше отложить на 2–4 недели после выздоровления. При хронических заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) кортизол может быть повышен постоянно. Натощак сдавать не нужно, но за сутки до сбора рекомендуют ограничить солёную (менее 5 г соли в день) и жирную пищу, так как она влияет на работу надпочечников. Избыток соли повышает кортизол на 10–20%, а жирная пища — на 5–15%.

Объём собранной мочи измеряют и записывают. Для анализа берут аликвоту (обычно 10–20 мл) и отправляют в лабораторию. Результат готов через 3–5 рабочих дней, в зависимости от лаборатории. В экстренных случаях (подозрение на аддисонический криз) анализ можно сделать за 24 часа. При пограничных значениях (например, 380–420 нмоль/сут у женщин) рекомендуют пересдать анализ через 2–3 недели.

Что означает повышенный свободный кортизол в суточной моче

Превышение верхней границы нормы — повод проверить надпочечники на гиперфункцию. Чаще всего причина — синдром Кушинга, который бывает трёх типов. Самый распространённый — болезнь Кушинга, опухоль гипофиза (обычно микроаденома размером менее 10 мм), которая выделяет избыток АКТГ. Она встречается в 70% случаев синдрома Кушинга и чаще у женщин 25–45 лет. Уровень кортизола в моче при этом повышен в 2–5 раз (обычно 500–2000 нмоль/сут).

Второй по частоте — опухоль надпочечников (аденома или карцинома), которая вырабатывает кортизол автономно. Она бывает в 15–20% случаев и даёт повышение кортизола в 3–10 раз (1000–4000 нмоль/сут). Аденомы обычно доброкачественные, размером 2–5 см, а карциномы — злокачественные, более 6 см. Реже встречается эктопическая продукция АКТГ — опухоли лёгких (мелкоклеточный рак), поджелудочной железы, вилочковой железы, щитовидной железы или других органов, которые выделяют АКТГ. Кортизол в моче при этом может быть выше нормы в 5–20 раз (2000–8000 нмоль/сут).

Помимо опухолей, кортизол повышается при:

• Хроническом стрессе: уровень гормона может быть выше нормы на 30–100% (200–800 нмоль/сут). При длительном стрессе (более 6 месяцев) развивается функциональный гиперкортицизм.
• Депрессии: у 50% пациентов с тяжёлой депрессией кортизол повышен на 50–100% (300–800 нмоль/сут). После выздоровления показатели нормализуются.
• Ожирении: при индексе массы тела (ИМТ) > 30 кг/м² кортизол выше на 30–50% (250–600 нмоль/сут). У людей с висцеральным ожирением (объём талии > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин) риск повышения выше.
• Алкоголизме: у 30% пациентов с хроническим алкоголизмом кортизол повышен на 50–150% (400–1000 нмоль/сут). После отказа от алкоголя уровень нормализуется через 2–4 недели.
• Сахарном диабете 2 типа: у 20–30% пациентов кортизол выше нормы на 20–40% (250–550 нмоль/сут) из-за инсулинорезистентности.
• Поликистозе яичников: у 15–25% женщин с СПКЯ кортизол повышен на 20–50% (200–600 нмоль/сут).

Приём глюкокортикоидов для лечения астмы, ревматоидного артрита, системной красной волчанки или других заболеваний тоже даёт стойкое повышение кортизола. Например, преднизолон в дозе 10 мг/сут повышает кортизол в моче в 3–5 раз, а дексаметазон в дозе 1 мг/сут — в 5–10 раз. Если причина не в лекарствах, врач назначает дополнительные тесты:

• Анализ крови на АКТГ: если кортизол в моче высокий, а АКТГ низкий (< 5 пг/мл) — опухоль надпочечников. Если АКТГ высокий (> 20 пг/мл) — болезнь Кушинга или эктопическая продукция АКТГ.
• Малая дексаметазоновая проба: дают 1 мг дексаметазона в 23:00 и утром в 8:00 измеряют кортизол в крови. В норме он подавляется до < 50 нмоль/л. Если кортизол > 50 нмоль/л — синдром Кушинга.
• Большая дексаметазоновая проба: дают 8 мг дексаметазона в 23:00 и утром измеряют кортизол. Если кортизол подавляется на 50% и более — болезнь Кушинга. Если нет — эктопическая продукция АКТГ или опухоль надпочечников.
• МРТ гипофиза с контрастом: выявляет аденомы размером от 3 мм.
• КТ или МРТ надпочечников: выявляет опухоли размером от 1 см.
• КТ органов грудной клетки и брюшной полости: для поиска эктопических источников АКТГ.

Когда повышение кортизола не связано с болезнью

• Беременность: во втором и третьем триместре кортизол растёт в 2–3 раза (200–800 нмоль/сут) из-за повышенной выработки кортизол-связывающего глобулина и плацентарного КРГ. После родов уровень нормализуется через 4–6 недель.
• Физические нагрузки: у спортсменов после интенсивных тренировок (марафон, тяжёлая атлетика) кортизол может быть выше на 50–100% (300–800 нмоль/сут). У профессиональных атлетов уровень может достигать 1000 нмоль/сут.
• Недосып: хронический дефицит сна (менее 5 часов за ночь в течение 2 недель) повышает кортизол на 30–50% (200–600 нмоль/сут).
• Острое заболевание: грипп, пневмония или травма увеличивают кортизол в 2–4 раза (400–1600 нмоль/сут). После выздоровления уровень нормализуется через 1–2 недели.
• Голодание или низкокалорийные диеты: при дефиците калорий (< 1200 ккал/сут) кортизол повышается на 20–40% (200–550 нмоль/сут).

Если повышение умеренное (на 20–50%) и нет симптомов, пересдают анализ через 2–4 недели. Если результат остаётся высоким, проводят расширенное обследование.

Что означает пониженный свободный кортизол в суточной моче

Снижение кортизола ниже нормы встречается реже и обычно указывает на недостаточность надпочечников. Первичная недостаточность — болезнь Аддисона — разрушение коры надпочечников из-за аутоиммунного процесса (70–90% случаев), туберкулёза (10–20%), метастазов рака, геморрагического инфаркта или адренолейкодистрофии. Вторичная недостаточность возникает при поражении гипофиза или гипоталамуса, например, из-за опухоли (краниофарингиома, аденома), травмы, лучевой терапии, инфекций (менингит, энцефалит) или хирургического удаления гипофиза. При этом АКТГ не вырабатывается, и надпочечники не получают сигнала синтезировать кортизол.

Кортизол может быть низким при длительном приёме глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон) в дозе более 7,5 мг/сут в течение 3 недель и более. Организм привыкает к внешнему источнику гормона и подавляет собственную выработку. После отмены препаратов надпочечники восстанавливаются за 6–12 месяцев, но в первые 2–4 недели возможна временная недостаточность. Уровень кортизола в моче при этом снижен на 30–70% (15–100 нмоль/сут). Риск недостаточности выше при резкой отмене глюкокортикоидов после длительного приёма.

Реже понижение связано с:

• Врождённой гиперплазией надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы, 11β-гидроксилазы или 17α-гидроксилазы): генетический дефект ферментов, участвующих в синтезе кортизола. В 90% случаев дефицит 21-гидроксилазы. АКТГ повышен, но кортизол не вырабатывается в достаточном количестве. Уровень кортизола в моче снижен до 5–50 нмоль/сут.
• Гипопитуитаризмом: недостаточность гипофиза, при которой снижена выработка АКТГ. Кортизол в моче 10–100 нмоль/сут.
• Длительным приёмом кетоконазола или митотана: эти препараты блокируют синтез кортизола в надпочечниках. Кортизол снижается на 50–80% (20–200 нмоль/сут).
• Тяжёлыми заболеваниями печени: цирроз, гепатит, при которых нарушается синтез кортизол-связывающего глобулина. Свободный кортизол может быть низким, даже если общий кортизол в норме.

Симптомы недостаточности кортизола:

• Слабость и утомляемость: 100% пациентов отмечают снижение работоспособности.
• Потеря веса: у 90% пациентов за 3–6 месяцев.
• Низкое артериальное давление: систолическое < 100 мм рт.ст., диастолическое < 60 мм рт.ст. у 80% пациентов.
• Головокружение при вставании: ортостатическая гипотензия у 70% пациентов.
• Пигментация кожи и слизистых: при первичной недостаточности из-за избытка АКТГ, который стимулирует меланоциты. Встречается у 90% пациентов с болезнью Аддисона.
• Солёные пристрастия: тяга к солёной пище у 60% пациентов из-за потери натрия с мочой.
• Тошнота, рвота, боли в животе: у 50% пациентов.

Для подтверждения диагноза назначают:

• Анализ крови на АКТГ: при первичной недостаточности АКТГ > 100 пг/мл, при вторичной — < 10 пг/мл.
• Пробу с синактеном (АКТГ-стимуляция): вводят 250 мкг синактена внутримышечно и через 30–60 минут измеряют кортизол в крови. В норме кортизол > 500 нмоль/л. При первичной недостаточности кортизол не повышается, при вторичной — повышается, но недостаточно.
• Антитела к 21-гидроксилазе: выявляют аутоиммунную природу болезни Аддисона в 80–90% случаев.
• КТ или МРТ надпочечников: при подозрении на туберкулёз, метастазы или кровоизлияние.
• МРТ гипофиза: при подозрении на вторичную недостаточность.

С какими анализами смотрят свободный кортизол в моче

По одному показателю диагноз не ставят. Кортизол в моче оценивают вместе с другими тестами, чтобы понять причину отклонений.

• АКТГ в крови (утром в 8:00):
• Норма: 7–63 пг/мл.
• Если кортизол в моче высокий, а АКТГ низкий (< 5 пг/мл) — опухоль надпочечников.
• Если оба высокие — болезнь Кушинга или эктопическая продукция АКТГ.
• Кортизол в слюне в 23:00:
• Норма: < 4 нмоль/л.
• Если > 4 нмоль/л — нарушен суточный ритм, что характерно для синдрома Кушинга.
• Малая дексаметазоновая проба:
• Дают 1 мг дексаметазона в 23:00 и утром в 8:00 измеряют кортизол в крови.
• В норме кортизол < 50 нмоль/л.
• Если > 50 нмоль/л — синдром Кушинга.
• Кортизол в крови утром (8:00):
• Норма: 138–635 нмоль/л.
• Помогает оценить базовый уровень гормона и сравнить с мочой.
• Альдостерон и ренин в крови:
• Норма альдостерона: 10–350 пг/мл (лежа), 30–800 пг/мл (стоя).
• Норма ренина: 0,5–2,0 нг/мл/ч (лежа), 1,9–6,0 нг/мл/ч (стоя).
• Если подозревают первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна), который может сочетаться с избытком кортизола.
• Глюкоза и гликированный гемоглобин (HbA1c):
• Норма глюкозы натощак: 3,3–5,5 ммоль/л.
• Норма HbA1c: < 6,0%.
• При синдроме Кушинга часто развивается инсулинорезистентность и сахарный диабет (HbA1c > 6,5%).
• Электролиты крови (натрий, калий, хлор):
• Норма натрия: 135–145 ммоль/л.
• Норма калия: 3,5–5,1 ммоль/л.
• При первичной недостаточности надпочечников часто гипонатриемия (< 130 ммоль/л) и гиперкалиемия (> 5,5 ммоль/л).
• Общий анализ крови:
• При болезни Аддисона часто анемия (гемоглобин < 120 г/л у женщин, < 130 г/л у мужчин), эозинофилия (> 0,5×10⁹/л) и лимфоцитоз (> 3,0×10⁹/л).
• Антитела к 21-гидроксилазе:
• Положительны у 80–90% пациентов с аутоиммунной болезнью Аддисона.

Только комплекс анализов позволяет отличить физиологическое повышение кортизола от патологического и определить источник проблемы.

Когда результат — повод немедленно обратиться к врачу

Кортизол в моче выше 400 нмоль/сут у взрослых или ниже 50 нмоль/сут — показание для консультации эндокринолога в ближайшие 1–2 недели. Особенно если есть симптомы:

• При повышенном кортизоле:
• Быстрый набор веса (более 5 кг за 3 месяца), особенно в области живота и лица («лунообразное лицо»), тонкая кожа с багровыми растяжками (стрии) шириной более 1 см — у 70% пациентов с синдромом Кушинга.
• Мышечная слабость (невозможность встать со стула без помощи рук) — у 60% пациентов.
• Повышенное артериальное давление (> 140/90 мм рт.ст.) — у 80% пациентов.
• Нарушения менструального цикла (олигоменорея или аменорея) — у 70% женщин.
• Депрессия, тревожность или психоз — у 50% пациентов.
• Остеопороз (переломы при минимальной травме) — у 30% пациентов.
• При пониженном кортизоле:
• Хроническая усталость (не проходит после отдыха) — у 100% пациентов.
• Потеря веса более 5 кг за 3 месяца без диеты — у 90% пациентов.
• Низкое артериальное давление (< 90/60 мм рт.ст.) — у 80% пациентов.
• Головокружение при вставании (ортостатическая гипотензия) — у 70% пациентов.
• Пигментация кожи (потемнение ладонных складок, сосков, слизистой рта) — у 90% пациентов с первичной недостаточностью.
• Тошнота, рвота, боли в животе — у 50% пациентов.

Если кортизол выше 600 нмоль/сут или ниже 30 нмоль/сут, визит к врачу не стоит откладывать дольше нескольких дней. Такие значения часто указывают на серьёзную патологию надпочечников или гипофиза, требующую лечения. Внезапное падение кортизола до критических значений (< 20 нмоль/сут) — угроза жизни и требует неотложной помощи. Это состояние называется аддисоническим кризом и проявляется:

• Резкой слабостью, спутанностью сознания или потерей сознания.
• Сильной тошнотой и рвотой.
• Падением артериального давления (< 80/50 мм рт.ст.).
• Тахикардией (> 100 ударов в минуту).
• Гиперкалиемией (> 6,0 ммоль/л) и гипонатриемией (< 125 ммоль/л).

Аддисонический криз требует немедленной госпитализации и введения гидрокортизона внутривенно. Без лечения летальность достигает 50%.